《BIOHAZARD RE:2》跟過去同樣，設有「第4生還者」模式及「豆腐」模式，同時亦設不同的服飾讓玩家解鎖，但要開啟所有模式，需要玩家的根性和重覆完成遊戲，才能開啟所有模式。
開啟遊戲模式條件
| 遊戲模式 | 解鎖條件 |
| 第4生還者模式 | 完成Leon或Claire的二周目劇情（裡關） |
| 豆腐模式 | 完成第4生還者模式 |
| 開啟Claire二周目劇情（裡關） | 首次完成Leon篇遊戲 |
| 開啟Leon二周目劇情（裡關） | 首次完成Claire篇遊戲 |
無限子彈及武器
標準難度 (表)S RANK條件：3小時30分鐘內完成
標準難度 (裡)S RANK條件：3小時內完成
硬派難度 (表)S RANK條件：2小時30分鐘內完成
硬派難度 (裡)S RANK條件：2小時內完成
S+條件：硬派難度+2小時30分鐘內完成(表)+2小時內完成(裡)+SAVE3次以下
| 武器(無限子彈/耐久值) | 解鎖條件 |
| 戰鬥刀 | 需要把15個浣熊公仔破壞，各浣熊公仔位置 |
| LE5（無限子彈） | 在HARD（硬派）難度中以S級完成遊戲 |
| 武士之刃(原型) （無限子彈） | 在NORMAL模式以S級完成遊戲 |
| 火箭砲（無限子彈） | Leon篇遊戲，在HARD（硬派）難度中以S+級完成遊戲 |
| Mini Gun（無限子彈） | Claire篇遊戲，在HARD（硬派）難度中以S+級完成遊戲 |
其他物品解鎖
| 物品 | 解鎖條件 |
| Leon及Claire《BIOHAZARD 2》元祖版服飾 | 首次完成遊戲 |
| 解放S RANK評價 | 在NORMAL或HARD模式以A級完成遊戲 |
| Leon服飾 | HARD模式中完成Leon篇 |
| Claire服飾 | HARD模式中完成Claire篇遊戲 |
