雖然《 BIOHAZARD RE:2 》以PlayStation的《BIOHAZARD 2》為藍本，遊戲玩法跟以往不同，由於是重新製作，所以玩法跟以往完全不同，為了能夠讓玩家適應全新的《BIOHAZARD RE:2》，無論如何也要先閱讀以下的求生知識。
求生知識1—關鍵道具
要是發現關鍵道具的ICON有紅色剔號，那代表以後也不需要這件道具，玩家可以把它棄掉或放回收納箱。
求生知識2—木板
玩家在探索途中會發現木板，這些木板可以用來封鎖窗戶，阻止外面的喪屍破窗而入。
求生知識3—火藥混合
子彈也是十分重要的求生道具之一，除了在四周回收子彈外，火藥混合也可以增加子彈的數量，以下是不同的火藥可以合成的子彈列表：
手槍彈藥：火藥+火藥
散彈槍彈藥：高級火藥(黃色)+火藥
麥格農彈藥：高級火藥(黃色)+高級火藥(黃色)
衝鋒槍彈藥：高級火藥(白色)+高級火藥(白色)
硫酸彈：高級火藥(白色)+火藥
求生知識4—藥草混合
體力同樣是非常重要，綠色的心跳圖代表良好，黃色代表需要注意，紅色就非常危險，除了使用救急噴霧可以完全回復體力之外，藥草也能回復體力，遊戲有三種顏色的藥草，只有綠色藥草可直接食用，其他顏色需要透過合成才有效，大致可參考下表。
少量回復=綠色藥草
中量回復=綠色藥草+綠色藥草
完全回復=綠色藥草+紅色藥草
完全回復=綠色藥草+綠色藥草+綠色藥草
求生知識5—地圖顏色
按下觸碰板可以打開地圖，只要玩家經過或已取得該地點的地圖，就可看到自己所在位置，不過地圖表示有顏色之分，藍色代表玩家已完成探索（即沒有道具可取），紅色代表未完成探索，該位置還有道具或保險箱等道具未曾獲取。
求生知識6—注意聲音
無論如何也要開聲進行此遊戲，因為當玩家進入一個區域時，如有喪屍或敵人於附近，是可以清晰地聽到他們的聲音（特別是喪屍），這有助玩家探索。
求生知識7—武器強化
武器在遊戲中可是求生必備之一，除了最初的手槍外，在探索過程可以得到一些強化部件，用作強化武器，所以積極的探索可以令自己的攻擊手段往有利的方向推進。
W-870散彈槍—可以跟長槍管(W-870)組合，組合後可提高每發子彈的威力，令彈匣容量提升至8發子彈。
大容量彈匣（瑪蒂達）—可為手槍瑪蒂達的彈匣容量提升至24發子彈。
求生知識8—會損毀的戰鬥刀
當被喪屍纏上時，可以按L1鍵把戰鬥刀插入喪屍而脫身，但是玩家會因為失去戰鬥刀，如果要取回戰鬥刀，就要把該喪屍打倒在地上，才可以取回。要注意是，戰鬥刀是擁有耐久值，如果戰鬥刀的耐久值降至0，就無法再使用。不過遊戲內有很多地方都有戰鬥刀讓玩家補給。
求生知識9—喪屍
在遊戲中最常見的敵人，它們行動緩慢，但卻具攻擊力，只要被它發現就會從後追隨，即使關閉房子的門也會破門而入（安全房例外）。除了爆頭，否則是十分難纏的對手，玩家可以用不同的方法應付，打斷它們的腿，可以令它行動更慢，而且無法破門。但是由於子彈有限，如何去應付就因玩家而異。
求生知識10—利卡（Licker）
沒有皮膚，擁有長舌的怪物利卡（Licker），是無法看見任何東西，但是擁有靈敏的聽力，單是靠聽覺已可以知道目標位置，所以如果遇上他，可以透過緩慢地步行來回避他們。
求生知識11—暴君（Tyrant）
非常難纏的敵人，除了最後的一戰之外，均無法把它打倒，玩家可以利用猛烈攻擊其頭部令它短暫停頓，但是在最後一戰之前絕對不宜正面衝突。
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