首次使用Claire完成《BIOHAZARD RE:2》後就會在劇情上出現Leon二周目（裡）的選項，二周目難度相對比「表」困難，雖然同樣要完成警察局、下水道及實驗室的關卡，但是整個攻略流往會跟「表」完全不同，以下是選用 Leon作二周目進行遊戲流程3。
實驗室
1.進入「保全室」取下北區地圖，進入「餐廳」梯子進入「廚房」
2.於「午休室」取下「電子晶片」，將它跟Ada給予的「ID手環」組合，成為一般員工的「ID手環」
3.擁有一般員工的「ID手環」後可以前往「東區」，途中可從特殊部隊屍體可拾起「信號調變器」，檢查「信號調變器」先選擇OSS，然後扭動左右兩按鈕去調較信號，直到一致。
4.返回「午休室」把「信號調變器」安上牆上電子裝置，令設施回復電力，同時可以取得「腰包」
5.進入東區，經「大廳」進入「簡報室」，發現主管晶片
6.進入「溫室控制室」取下「噴灑罐」，然後到「溫室」梯子處抄下密碼
7.返回「溫室控制室」於牆上電腦輸入以下符號，打開梯子通道
6.於B1取下東區地圖，進入「交誼廳」前，檢查「信號調變器」先選擇URF，然後扭動左右兩按鈕去調較信號，直到一致。把「信號調變器」安上牆上電子裝置，把電力回復
7.通往「低溫測試實驗室」的工作間之桌面上取下「獎盃」，檢查底部可發現另一組符號
8.返回「溫室控制室」於牆上電腦輸入以下符號，打開前往「藥物測試實驗室」的通道
9.再經「溫室」到「藥物測試實驗室」，把「噴灑罐」放入藥物機械，順序按「青→紅→綠→青→紅→綠→青→紅→綠」，令營養劑不超過紅線，就可自動把營養劑注滿在「噴灑罐」內。
10.進入「低溫測試實驗室」，把裝滿營養劑的「噴灑罐」放進冷凍機械裝置，取回「噴灑罐(除草劑)」
11.返回「溫室控制室」，把「噴灑罐(除草劑)」放入機械，向「溫室」灑藥，令植物枯萎
12.進入「溫室」取下「電子晶片」，把它跟「ID手環」組合，成為主管級員工的「ID手環」
13.前往西區，把「信號調變器」預先選擇AWS頻道，調較信號，直到一致，再將「生物測試實驗室」電力回復
14.同時可拾起特殊部隊屍體旁的錄影帶，於錄影機上播放，看過後執拾好裝備
15.穿過「生物測試實驗室」來到「P-4級測試實驗室」，取下「G病毒」，然後沿道返回「生物測試實驗室」時再次遇上G
16.跟G第三形態在「生物反應室」戰鬥，先把它身上的眼球打破，再集中攻擊胸口的眼球
17.打倒G第三形態後回到中央巨型昇降機處，乘昇降機離開
21.此時玩家只有10分鐘時間，必須穿過地下通道離開，由於中途有大量喪屍和暴君出沒，所以需要以回避為主
22.到達盡頭取下「接合插頭」放進升降台的中央裝置，在升降台上會遇上超級暴君
23.瞄準超級暴君的心臟攻擊，只要給予足夠的傷害，就會出現「反坦克火箭筒」，利用它向準超級暴君的心臟攻擊
24.打倒超級暴君後乘上火車後，跟Claire會合後，G第五形態追上，把G5打倒後就可以看真ENDING
